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　　　　占艳艳　　

　　　　厦门大学医学院抗癌研究中心教授、博士生导师，福建省杰出青年基金获得者，长期致力于肿瘤核受体信号转导及靶向药物研发。近年来主持国家自然科学基金及省部级项目13项，以第一和通讯作者（含共同）在《Nature Chemical Biology》《Nature Communications》《Cancer Research》《Cell Reports》等国际权威期刊发表论文20余篇；获得授权发明专利3项；作为主要完成人获福建省自然科学奖一等奖等。她积极服务学界，担任多个SCI期刊审稿人及中华医学会医学细胞生物学分会委员等职。同时，她挂职厦门市思明区卫健局副局长，主导大健康产业布局，积极推动医学检验、干细胞治疗等领域的科技成果落地转化。

　　　　名词解释

　　　　核受体和孤核受体

　　　　核受体是人体的一种蛋白质，它控制人体中激素、维生素、营养素等是否发挥作用。

　　　　理论上，体内的核受体，都会有一个配体，例如人体中的激素。受体要与配体结合才能激活其生物学功能。而那些至今尚未被找到体内配体的核受体，被称为“孤核受体”。

　　　　文/本报记者 何无痕  图/本报记者 林铭鸿

　　　　在生命科学的版图上，有些领域曾如寂静的荒原，少人问津。核受体家族中那些身份不明的“孤儿”——孤核受体，便是如此。而厦门大学教授占艳艳，在这片荒原上，一驻就是二十多年。她并非在“等待戈多”，而是执着地为这些“孤儿”寻找对话的可能，将显微镜下晦涩的分子语言，一点点“翻译”成对抗肿瘤与代谢疾病的希望密码。

　　　　2月4日是“世界癌症日”，本报记者带您走近这位和“孤儿”对话的科学家，看她如何在寂静的微观世界里，努力开辟出一条充满现实回响的路径。

　　从0到1的“寻找者”—— 在寂静中辨认一个孤独的信号

　　孤核受体如同身份不明的孤儿，功能成谜，更关键的是，当时学界普遍认为它们没有配体，即没有能与之特异性结合并调控其功能的“钥匙”。

　　　　时间回溯至2004年，厦门大学生命科学学院实验室。在选择研究方向时，占艳艳将目光投向核受体家族。这是一个庞大的蛋白质家族，像细胞内的“信号中转站”，著名的雌激素、雄激素受体都在其中。但占艳艳关注的，却是其中一类特殊成员——孤核受体。它们如同身份不明的孤儿，功能成谜，更关键的是，当时学界普遍认为它们没有配体，即没有能与之特异性结合并调控其功能的“钥匙”。

　　　　“但Nur77这个受体，在肿瘤、炎症里明明有作用，只是没人知道怎么调控它。”占艳艳回忆。一种直觉攫住了她：它隐藏的“口袋”正等待被“投喂”。这份直觉，与其说是科学推理，不如说是一种近乎信念的共情——她“听”到了那个被主流忽略的、孤独的存在所发出的微弱信号。

　　　　于是她的世界开始被试管、细胞和数据填满。寻找配体，如同大海捞针。需要设计精密的实验，进行高通量筛选。“把细胞种到96孔板上，加入不同的化合物，用一种类似萤火虫发光的原理来检测反应。”她描述道，过程机械而枯燥：种细胞，等待，转换试剂，读取数据，复盘……一批又一批，循环往复。

　　　　实验室的夜晚常常只剩她一人，还有仪器运转的轻微嗡鸣和电脑屏幕的光。“心里知道，概率很低，但就是觉得，得找下去。”就这样，筛选了几百个化合物，花了三四个月，终于有一天，初筛数据跳出了一个阳性信号。

　　　　然而，这只是开始。验证之路更加漫长：要证明化合物确实能与Nur77蛋白结合，要在计算机上模拟它们如何“嵌套”进那个理论上的口袋，要验证它对细胞功能的影响，还要在小鼠模型上观察疗效……“所有实验做完，再整理投稿，两年多就过去了。”占艳艳说。

　　　　更艰难的是挑战根深蒂固的观念。2007年，当她和导师将成果投给顶级期刊时，一位审稿人断然否定：“这不可能是一个孤核受体的配体。”他们不得不回头，做了更多、更严谨的实验去论证。“就像你要向所有人证明，那个大家认为的失语者，其实会说话，而且说的内容至关重要。”

　　　　2008年，论文终于在《自然·化学生物学》上发表。他们从微生物代谢物中找到的Cytosporone B，被确认为Nur77的第一个体外配体。这把“钥匙”的发现，为全世界研究这个靶点打开了大门。但对占艳艳而言，那更像是一场漫长对话终于建立的“基础语法”。她获得的第一个重要奖项——卢嘉锡优秀研究生奖，是对这份“倾听”与“翻译”工作的最初肯定。

　　　　从1到2的“解密者”—— 看清Nur77的“双面人生”

　　　　她不再仅仅是一个寻找“武器”来“攻击”靶点的“猎手”，而是努力成为一个理解系统运行规律的“观察者”和“调解者”。

　　　　科学探索一旦启程，便无法止步于单点突破。获得博士学位后，占艳艳带领团队继续深潜。他们发现了Nur77的第一个拮抗剂（抑制剂）2-乙酸乙酯（TMPA），这为调控Nur77提供了另一个方向的工具。更重要的是，他们逐渐看清了Nur77远比想象中复杂的面目。

　　　　“它就像一个拥有双面人生的角色。”占艳艳解释道。在某些情况下，Nur77会从细胞核迁移到线粒体（细胞的能量工厂），与那里的蛋白结合，触发癌细胞死亡；但在另一些环境中，它反而会促进细胞存活。这种截然相反的功能，让简单的“激活”或“抑制”变得充满风险。“你不能粗暴地把它当成一个简单的开关，开了就好，关了就行。你必须理解它在特定环境网络中的精确位置和角色。”

　　　　这种认知的深化，彻底改变了她的研究视角。她不再仅仅是一个寻找“武器”来“攻击”靶点的“猎手”，而是努力成为一个理解系统运行规律的“观察者”和“调解者”。她的研究对象，也从Nur77这一个“点”，逐渐连接成复杂的“网络”。

　　　　例如，在对被称为“癌王”的胰腺癌的研究中，她和团队发现了另一个核受体在癌症转移中扮演关键角色。“我们正在努力寻找能干预它的老药（已批准上市并投入临床使用的药品），希望加速转化。”同样，在恶性程度很高的浸润性黏液型肺腺癌（IMA）中，他们锁定了一个名为HNF4α的核受体作为关键驱动因子。

　　　　肺腺癌约占中国肺癌的40%，而IMA是其中治疗手段匮乏的一种。“HNF4α很特殊，正常肺组织几乎不表达，但在这种亚型里却异常活跃。”占艳艳说。直接研发新药周期太长，他们转而从已上市的药物库中“大海捞针”，筛选了七八百种化合物后，惊喜地发现一款名为“霉酚酸酯”的老药能有效抑制HNF4α，并在动物实验中遏制了肿瘤生长与转移。

　　　　“每筛到一个苗头化合物，心里就像亮了一下，就有动力继续做下去。”这份最原始的、破解谜题的好奇与快乐，支撑着她度过无数个重复与失败的时刻。这项研究于2021年发表后，吸引了一些晚期患者家属的咨询。“我们正在全力以赴，推动它走向临床。”她深感责任重大，但也明白，从“苗头”到“新使命”，还有漫长的科学山路要攀登。

　　　　从2到N的“对话者”—— 享受科研“解谜”般的快乐

　　　　对“异常”的兴奋，对“为什么”的穷追不舍，是她科研生命的核心燃料。

　　　　当被问及为何能二十多年如一日，聚焦于一个曾经冷僻的靶点，占艳艳的回答异常简单纯粹：“驱动我的，就是对科学问题本身的好奇心。”她享受那种“解谜”般的快乐。她谈起一个有趣的发现：在一个公认的信号通路里，业界都认为上游和下游的作用是同向的，但团队得出的数据却显示是反向的。“我们当时绞尽脑汁想，为什么会这样？这里面一定有新的、未知的机制。”这种对“异常”的兴奋，对“为什么”的穷追不舍，是她科研生命的核心燃料。

　　　　这份纯粹，让她得以静心聆听微观世界的“低语”。她这样描述自己的工作状态：“每天都在观察这些核受体，它们长得像一种极其复杂、精密的‘动态雕塑’，上面有个口袋，一旦遇见了对的配体，这个‘雕塑’会立刻改变形状，变得立体而稳固，然后精准地夹在DNA双螺旋的特定位置上，像一把钥匙卡进锁孔，告诉DNA：‘现在，执行这个指令’。蛋白本身是看不见的，我们要用抗体去‘染色’，像侦探一样，标记出它在细胞里的位置，看它是在细胞核发号施令，还是跑到线粒体去执行任务。”在她的描述里，冰冷的实验变成了充满画面感的探索。

　　　　这种长年累月的“注视”与“对话”，潜移默化地塑造了她对生命乃至人生的理解。

　　　　“21世纪被称为生物的世纪，我觉得是因为生物学在解析生命本身。”占艳艳说，从大学接触生物开始，她就对人、动物、植物体内精妙的运行机制着迷。“生命不像一个简单的化学反应，它是牵一发而动全身的。”她感叹于肿瘤细胞的“狡猾”：它不仅能自己疯狂增殖，掠夺营养，还能“改造”周围的正常细胞，为自己构建有利的微环境；当你用药物封死它一条路，它总能另辟蹊径。“癌症的治疗就像一场动态的博弈。”

　　　　正是这种对复杂性的深刻认知，带来了敬畏与谦卑。“我们研究的，就是细胞为什么会不受控制地生长和转移。终极目标，是给癌细胞‘刹车’。”但她清楚，完全“治愈”或“消除”癌症或许道阻且长，更现实也更有意义的愿景，是将其转变为一种可控制的“慢性病”。“只要能把生存期显著延长，提高生存质量，就是巨大的胜利。”

　　　　她的研究也让她对个体差异有了更深的体会。“癌症其实是‘千人千病’。”她以HNF4α为例，“这个核受体在不同的癌种里，作用可能完全相反。在肝癌里它的含量是下降的。在结肠癌里，甚至发现它似乎分化成‘两个阵营’，有的促癌，有的抑癌；然而在胰腺癌里，这两个阵营又都成为反派。”这意味着，未来的治疗必须走向更极致的精准。“如果能解析清楚，就能针对最直接的靶点进行干预，把治疗的范围和精准度都提升上去。”

　　　　这份领悟，从实验室延伸到了她的人生选择。几年前，一个念头萦绕着她：“我做的事情，真的是国家和人民最需要的吗？”为了寻找答案，她做出了一个令同行意外的决定：暂时离开实验室，赴厦门市思明区卫生健康局挂职。那是一段全新的“实践课”，她深入一线，调研临床未满足的需求，推动科技成果转化。“这段经历让我明白，科学家的舞台不仅在实验室，更在广阔的社会天地间。我们的创新，只有与人民共振，才最有价值。”

　　　　二十多年的光阴，占艳艳让“孤儿”Nur77不再孤单，也让HNF4α不再贫瘠，她也从一个执着的“寻找者”、耐心的“解密者”，逐渐成长为一名沉静的“对话者”。她不再试图单方面地“控制”或“征服”某个靶点，而是学会了理解它在生命网络中的精妙与脆弱，并尝试引导其回归健康的平衡。